בוחנת כליות
ד"ר נעמי פודה-שקד מבי"ח דנה דואק לילדים במרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי מובילה מחקר חדשני למציאת טיפולים למחלות כליה מולדות באמצעות מודלים מבוססי תאי גזע ואורגנואידים
המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי|בית החולים דנה דואק לילדים
החיים עצמם:
נעמי נשואה לד"ר בן פודה-שקד, רופא ילדים וגנטיקאי בכיר בבי"ח שיבא, ואם לארבע בנות. "הבנות שלי יודעות שאמא עובדת שעות ארוכות בבית החולים, אבל מנסה לעשות דברים חשובים לטובת תינוקות וילדים עם מחלות כליה, ונראה לי שהן מעריכות את זה", היא מספרת. ״אני חושבת שיש דגש אצלנו בבית על יצירתיות, יש זמינות של חומרי יצירה וכלי נגינה וכל הזמן נוצרות בו יצירות חדשות״.
לפני כשנה וחצי, שבה ארצה ד”ר נעמי פודה-שקד, נפרולוגית ילדים וחוקרת פורצת דרך, מתקופת השתלמות בבית החולים לילדים בסינסינטי, אוהיו. היא הצטרפה לבית החולים דנה דואק לילדים במרכז הרפואי , תל אביב ע”ש סוראסקי (איכילוב), במטרה להגשים חזון: הקמת מעבדת מחקר עצמאית, שתתמקד בחקר מחלות כליה מולדות באמצעות מודלים מבוססי תאי גזע ואורגנואידים ממקור אנושי.
כשאדם נולד, תהליך יצירת הנפרונים – היחידות התפקודיות הבסיסיות של הכליה – למעשה כבר הסתיים. “מספר הנפרונים, שנקבע עד לשבוע 34-36 להיריון, צריך להספיק לאדם לכל אורך חייו”, מסבירה ד”ר פודה-שקד. כל הפרעה להתפתחות הכליה במהלך החיים העובריים עלולה לגרום למומים מולדים של הכליות ומערכת השתן. בעוד שבמבוגרים, הגורם העיקרי לאי ספיקת כליות הן מחלות שכיחות כגון סוכרת, הרי שבתינוקות ובילדים, מומים מולדים של הכליות ומערכת השתן ומחלות גנטיות שונות מהווים את הסיבה העיקרית לאי ספיקת כליות סופנית. “שתי אסטרטגיות הטיפול המקובלות כיום לאי ספיקת כליות סופנית- דיאליזה או השתלת כליה- הינן גישות טיפול כלליות שאינן מכוונות לגורם למחלה ואינן מותאמות אישית, וכל אחת מהן כרוכה בסיכונים משמעותיים ותופעות לוואי קשות”, היא מוסיפה. לכן, הבנה טובה יותר של תהליכים הגורמים להפרעה בהתפתחות התקינה של הכליות, עשויה להוביל לפיתוח טיפולים בטוחים יותר וממוקדי מטרה.
אוכלוסיה נוספת שהינה פגיעה במיוחד, הינה פגים. “היות ופגים מוקדמים נולדים לפני שהשלימו את תהליך יצירת הנפרונים, הרי שהם מתחילים את חייהם עם רזרבה כלייתית נמוכה יותר, ולכן חשופים יותר למחלות כליה בהמשך חייהם”, מסבירה ד”ר פודה-שקד. אחת השאיפות שלה ושל צוותה במעבדת המחקר, הינה למצוא התערבויות טיפוליות או תזונתיות חדשות, כבר במהלך החיים העובריים, על מנת לשפר את הבשלת הכליות המתפתחות וכך להקנות להן עמידות לפגיעות אליהן חשופים הפגים לאחר הלידה. קצת בדומה לאופן בו מתן הורמון הסורפקטנט מאפשר הבשלה מהירה יותר של הריאות.
מה השאלה?
כיצד ניתן לפתח טיפולים מותאמים אישית למחלות כליה מולדות?
המטרה: טיפול מותאם אישית בזכות מודלים מבוססי אורגנואידים
קרוב לתשעים אחוזים מתרופות חדשות שנמצאות בפיתוח ואשר עוברות בהצלחה את שלב הניסויים הפרה-קליניים (כלומר, בחיות מעבדה), נכשלות במעבר לניסויים בבני אדם. במידה רבה, גורמים לכך ההבדלים בין עכברי המעבדה לבין הגוף האנושי. “לכן, אני רואה פוטנציאל אדיר במודלים מחקריים מבוססי-אדם, כמו תאי גזע ואורגנואידים”, מציינת ד”ר פודה-שקד. אורגנואידים, שהם גרסאות ממוזערות של איברים אנושיים המיוצרים בצלחת המעבדה מתאי גזע, הינם חוד החנית של המחקר בתאי גזע, וכבר הצליחו להוביל לשורה של פריצות דרך מדעיות במגוון תחומים ברפואה.
אורגנואיד של הכליה המכיל את כל חלקי הנפרון המתפתח
כך למשל, הצליחה לאחרונה ד”ר פודה-שקד, לפצח תעלומה שהעסיקה רופאים וחוקרים במשך שנים: הבנת הבסיס של מחלה כלייתית גנטית, המכונה Renal Tubular Dysgenesis (AR-RTD). מדובר בתסמונת גנטית נדירה וקטלנית, הפוגעת בהיווצרות אחד מחלקי הנפרון במהלך החיים העובריים, אשר על פי רוב גורמת לתמותה כבר בשבועות ובחודשים הראשונים לחיים. ד”ר פודה-שקד פיתחה מודל חדשני של המחלה, המבוסס על אורגנואידים תלת-ממדיים. באמצעותו, הצליחה להוכיח כי המוטציות הגנטיות הגורמות למחלה, מביאות לעיכוב בהפרשה של גורם גדילה חשוב (VEGFA) החיוני לגיוס וצמיחת כלי דם לתמיכה בכליה העוברית המתפתחת. במילים אחרות, מצאו החוקרים כי במחלה זו הכליה אינה מקבלת מספיק “הזנה”, ונפגעת בדיוק בשלב קריטי של ההתפתחות העוברית. ממצאי המחקר פורסמו לאחרונה בעיתון המדעי היוקרתי Nature Communications. “עכשיו אנו מנסים לתרגם את ממצאי המחקר, לפיתוח טיפולים יצירתיים וממוקדי-מטרה במחלת AR-RTD, בה לוקים תינוקות בישראל- הן מהפזורה הבדואית והן באוכלוסיות אחרות. מעבר לכך, אנו מיישמים תובנות שעלו מהמחקר בכדי להגיע להישגים דומים גם עבור הפרעות גנטיות אחרות הגורמות לאי ספיקת כליות בתינוקות ובילדים”, מסבירה ד”ר פודה-שקד.
ייחודה של המעבדה טמון בקשר ההדוק בין המחקר הבסיסי לבין העבודה הקלינית. “אנחנו אוספים דגימות שתן מהמטופלים שלנו במרפאה, ומגדלים מהן במעבדה מודלים תלת-ממדיים הנקראים טובולואידים, המדמים חלקים ממבנה הנפרונים. היתרון הגדול הוא שהמודלים האלה מכילים את המטען הגנטי הייחודי של כל מטופל, כך שאנחנו יכולים ללמוד בדיוק מה השתבש בתהליך ההתפתחות של הכליה במקרה הספציפי שלו. זה מאפשר לנו לא רק להבין טוב יותר את המנגנון שגורם למחלה, אלא גם לבדוק תרופות שונות על המודל במעבדה ולפתח טיפולים מותאמים אישית. למעשה, אנחנו מביאים את המטופל ‘למעבדה’ כדי להחזיר אליו פתרונות טיפוליים משופרים”.
חשיבותם של הרופאים-החוקרים
ד”ר פודה-שקד שייכת לקבוצה מיוחדת ומצומצמת של רופאים-חוקרים. “כבר מלימודי הרפואה ידעתי, שכרופאה לא ארצה להסתפק במתן הטיפולים הקיימים, או להישאר בגבולות הידע הרפואי הקיים בספר”, היא מספרת. עכשיו, משמחלקת את זמנה בין מעבדת המחקר שלה לבין עבודתה הקלינית ביחידה לנפרולוגיה ילדים, ד”ר פודה-שקד מגשימה את חלומה מימי ספסל הלימודים. “יתרונם של הרופאים-החוקרים נעוץ בכך, שהם חשופים בצורה בלתי אמצעית לבעיות ולפערים שאיתם מתמודדים המטופלים, ויכולים לקחת את אותה בעיה אל המעבדה, לחפש לה פתרון, ולחזור איתו אל מיטת המטופל”.
מאידך, לרופאים-החוקרים אתגרים לא פשוטים. עליהם לנווט את עומס המטלות הקליניות לצד ניהול מעבדת המחקר. מעבר לכך, עליהם להתמודד על הזדמנויות לקבלת מענקי מחקר מול חוקרים העוסקים במחקר הבסיסי במלוא זמנם. מסיבה זו, יצרה הקרן הלאומית למדע את המענק היוקרתי ‘מבריא’ במסלול הזנק לרופאים חוקרים- וד”ר פודה-שקד נמנית בין חמישה זוכים שנבחרו במסגרת המחזור הראשון. “הזדמנויות כאלו לתמיכה בסוג המחקר שאנו עורכים הן נדירות יחסית, ואני אסירת תודה על הרוח הגבית של מענק ‘מבריא'”, מציינת ד”ר פודה-שקד.
צוות נשי והשילוב של בית וקריירה
“המעבדה שלי מורכבת כרגע מצוות נשי בלבד – תוצאה מקרית לחלוטין אך מעוררת השראה”, אומרת ד”ר פודה-שקד. “אני רואה את המחקר שלי כשליחות. המטרה היא לא רק להבין מנגנונים חדשים אלא להצליח לתרגם את התגליות לטיפולים שבאמת יסייעו לחולים שלנו״.