החלבון שאשם (לפעמים) במחלת אלצהיימר
גרסה משובשת של חלבון המסמן חלבונים פגומים גורמת ליצירת משקעים במוח בדומה למתרחש במחלת אלצהיימר
הטכניון|הפקולטה לביולוגיה
החיים עצמם:
פרופ' מיכאל גליקמן, נשוי ואב לשלושה, נולד בשבדיה, חי בעבר בארצות הברית ובצרפת וכיום מתגורר בחיפה ("אני שמח לחיות בישראל ומאוד אוהב את עיר מגוריי"). נהנה לשוחח עם אנשים באשר הם.
פגיעה במערכת העצבים שלנו עלולה להוביל לסבל עצום: פגיעה בזיכרון, בזהות, ביכולת לנוע. מחלות רבות נובעות מהרס של תאי עצב, במקרים רבים – משום שחלבונים בתאי עצב נדבקים זה לזה ויוצרים צְבָרִים ההופכים למשקעים מזיקים. אחת המחלות האלה היא מחלת אלצהיימר.
“מחלת האלצהיימר ומחלות אחרות נובעות לעיתים מפגיעה במנגנוני הבקרה על סילוק חלבונים פגומים. בעקבות הפגיעה, החלבונים הפגומים אינם מסולקים אלא מצטברים וגורמים נזק,” מסביר פרופ’ מיכאל גליקמן מהפקולטה לביולוגיה בטכניון. פרופ’ גליקמן וקבוצתו חוקרים את הבקרה על רמות חלבונים ואת מחזור החיים של חלבונים. מחקרם הנוכחי מתמקד בחלבון בשם יוביקוויטין, המשמש כתגית המסמנת חלבונים וגורמת לפירוקם על ידי מערכת הנקראת פְּרוֹטֵאָזוֹם.
מה השאלה?
כיצד גרסה פגומה של החלבון יוביקוויטין מובילה להתפתחות מחלת אלצהיימר?
כשמכונת הפירוק מתפרקת
“מערכת היוביקוויטין היא למעשה המנגנון המכני שמסלק חלבונים לא־נחוצים,” מסביר פרופ’ גליקמן. “היא התגלתה בטכניון על ידי פרופ’ אהרן צ’חנובר ופרופ’ אברהם הרשקו, שזכו על כך בפרס נובל לכימיה בשנת 2004 יחד עם פרופ’ ארני רוז מארצות הברית.”
לאחר גילוי מערכת היוביקוויטין, רוב המחקר בתחום עסק בתהליך הסימון של החלבונים המסולקים. פרופ’ גליקמן וקבוצתו התמקדו בשאלה אחרת: מה שומר על המכונה לפירוק חלבונים, ומה קורה כשהיא עצמה נפגעת? הם גילו כי הפרוטאזום ניזוק לעיתים, למשל בתאים מזדקנים, ואז הוא אינו מפרק חלבונים פגומים או מפרק דווקא חלבונים תקינים ונחוצים. בהמשך ביקשו החוקרים לבדוק אם פגיעה בפרוטאזום מגבירה התנוונות של תאי עצב ולכן מובילה למחלות כגון מחלת אלצהיימר.
“מחקרים קודמים כבר הראו שפגיעה בפרוטאזום גורמת לסרטן. אבל איש לא בדק זאת לגבי מחלת אלצהיימר, אף שידוע שבמחלה זו מצטברים חלבונים פגומים במוח,” אומר פרופ’ גליקמן.
חשוד מפתיע
כבר ב-1998 פורסם מחקר שזיהה תצורה פגומה של מולקולת יוביקוויטין במוחות של חולי אלצהיימר. אך הקהילה המדעית לא הבינה את חשיבותו. “אנו שיערנו כי התצורה הפגומה הזאת פוגעת ביעילות הפרוטאזום וכך גורמת להצטברות המשקעים המזיקים, אך לא הצלחנו להוכיח זאת,” אומר פרופ’ גליקמן. “פריצת הדרך התרחשה הודות לחוקרת צעירה בקבוצתנו, ד”ר ענבל מניב, שהובילה אותנו לתגלית מדהימה: התצורה הפגומה של יוביקוויטין מופיעה דווקא בתאי עצב וגורמת לחלבונים מסוימים להצטבר ולשקוע בהם. בעקבות זאת מתרחשת ההתנוונות האופיינית למחלת אלצהיימר.”
פרופ’ גליקמן ועמיתיו בודקים כעת כיצד נוצרת התצורה הפגומה של יוביקוויטין. “יש כמה מוטציות גנטיות שידוע כי הן גורמות למחלת אלצהיימר, אבל לגרסה הפגומה הזאת של החלבון אין בסיס גנטי. לכן אנחנו משערים שמדובר באחת משתי אפשרויות: אחת, שהגן ליוביקוויטין מתורגם בצורה לא־נכונה בגיל מבוגר וגורם למחלת אלצהיימר, והאחרת, שהחלבון הפגום מיוצר ברמה נמוכה לאורך כל החיים, אבל תאים צעירים מצליחים לפרק אותו בלי שיגרום נזק, ואילו תאים מזדקנים כבר אינם מסוגלים לעשות זאת,” מסביר פרופ’ גליקמן.
כדי לבדוק איזו מההשערות נכונה, יצרו החוקרים מערכת מודל שמדמה תאי עצב במוחם של חולי אלצהיימר. החוקרים שילבו במודל את התצורה הפגומה של יוביקוויטין ובדקו באילו תהליכים היא פוגעת, אם הפרוטאזום מפרק אותה ואם היא מצטברת בתא, והיכן. המחקר עודנו בחיתוליו, ועד כה נמצא כי היוביקוויטין הפגום נקשר לחלבון המגן על תאי עצב מנזקים שונים, וכך גורם להצטברות המשקעים האופייניים למחלת אלצהיימר.
יש לקוות כי המחקר ימשיך לשפוך אור על המנגנון המולקולרי הלא־גנטי התורם להתפתחות אלצהיימר, ויסייע במאבק במחלה איומה זו.