השקט שלפני הסערה
חברי הצוות במעבדתה של ד"ר עדי צורף-לורנץ במרכז הרפואי מאיר הגיעו לתובנות חדשות על הפעלת יתר של מערכת החיסון בתסמונת HLH הידועה גם כסערת ציטוקינים. תחזית מוקדמת היתה יכולה להציל חיים
המרכז הרפואי מאיר|המכון ההמטולוגי
החיים עצמם:
ד”ר עדי צורף-לורנץ, נשואה + 3 המתגוררת בכפר-סבא, נבחרה לאחרונה ל40 עד 40, נבחרת המנהיגות המבטיחה של גלובס לשנת 2025. ראה לינק: https://www.globes.co.il/news/sparticle.aspx?did=1001504998
יום אחד הגיעה לחדר המיון במרכז הרפואי מאיר חולה בת 72, ללא מחלות רקע שקרסה לפתע. ד”ר עדי צורף-לורנץ רופאה-חוקרת במכון ההמטולוגי בבית החולים איבחנה אצלה את תסמונת הפעלת היתר של מערכת החיסון, הידועה גם כסערת ציטוקינים. סערה זו מסוכנת לכל אדם אבל עוד יותר לחולי סרטן, שם היא גם הנפוצה ביותר.
תסמונת המופגוציטית (Hemophagocytic Lymphohistiocytosis – HLH) היא מחלה מסכנת חיים המאופיינת בהפעלה בלתי מבוקרת של מערכת החיסון. בעבר היא זוהתה בעיקר בקרב ילדים עם מוטציות גנטיות, אך כיום ברור שהיא נפוצה יותר במבוגרים, במיוחד בהקשר של מחלות ממאירות, זיהומים ומחלות אוטואימוניות. במקרים אלו, תאי מערכת החיסון – במיוחד תאי T ומקרופאגים – מופעלים ביתר וגורמים לשחרור מוגבר של ציטוקינים (חלבונים מתווכי דלקת) ולתהליך הקרוי המופגוציטוזיס, שבו מקרופאגים “אוכלים” תאי דם. תהליכים אלו מובילים לפגיעה קשה ברקמות, כשל איברים ואף מוות.
בעקבות המקרה הקשה החלה ד”ר צורף-לורנץ לחקור לעומק את המנגנונים האימונולוגיים המביאים להפעלת יתר של מערכת החיסון בתסמונת HLH בקרב מבוגרים, תוך התמקדות בהקשרה לממאירויות.
מה השאלה?
כיצד ניתן למנוע את הופעת הסערה הדלקתית המסכנת חיים במצבים של סרטן ?
אינדקס חדשני לזיהוי מוקדם
במסגרת המחקר פותח אינדקס דיאגנוסטי חדשני בשם OHI (Optimized HLH Inflammatory Index), המבוסס על שני סמנים ביולוגיים בדם sCD25 ופריטין. אינדקס זה מאפשר זיהוי מוקדם ומדויק של חולים עם הפעלת יתר של מערכת החיסון הקשורה לממאירויות. sCD25, מופרש מתאי T פעילים ופריטין, מופרש ממקרופאגים פעילים.
תמונה בהגדלה גבוהה מדגימת ביופסיה של סביבת הגידול של חולה לימפומה שנמצא חיובי לאינדקס ה-OHI , המציגה מקרופאג, תא T ציטוטוקסי ותא גידול בסמיכות מרחבית זה לזה. ממצא זה משקף את המודל המכניסטי המוצע, המוצג בצד ימין: הפעלה מוגברת של תהליך הצגת אנטיגנים סרטניים למערכת החיסון מובילה לתגובה דלקתית עזה, המתבטאת בסערת ציטוקינים ובנזק רב-מערכתי העלול לסכן חיים.
בנוסף, באמצעות סקר פרוטאומי רחב היקף של מעל 6,000 חלבונים, זוהו מסלולים ביולוגיים המעורבים בהפעלת היתר של מערכת החיסון בקרב מטופלים עם לימפומה החיוביים לאינדקס ה-OHI. ממצאים אלו מצביעים על חלבונים ומסלולים ספציפיים שניתן לעכבם, מה שעשוי להוביל לפיתוח טיפולים ממוקדים ויעילים יותר למחלה.
HLH – קצה הקרחון של הפעלת יתר חיסונית
“ממצאי המחקר מראים כי התסמונת הקלינית של HLH מייצגת את “קצה הקרחון” של הפעלת יתר של מערכת החיסון, מסבירה ד”ר צורף-לורנץ. ” באמצעות אינדקס ה-OHI ניתן לזהות חולים נוספים עם הפעלה חיסונית חריגה, גם אם אינם מציגים את כל הסימפטומים של HLH. . חולים אלו מהווים כ-10%-30% מהמטופלים עם ממאירויות המטולוגיות. זיהוי מוקדם זה מאפשר התערבות טיפולית מוקדמת שמטרתה לעכב את ההפעלה המוגזמת של מערכת החיסון ולמנוע את הסערה הדלקתית המסוכנת.”
הבנת “השקט שלפני הסערה“
“הבנת התקופה שבה מערכת החיסון מתחילה לפעול ביתר, עוד לפני הופעת התסמינים הקליניים, היא המפתח למניעת סיבוכים ולשיפור סיכויי ההחלמה. אנו מקווים שממצאי המחקר, כולל פיתוח אינדקס ה-OHI, יסייעו בפיתוח מודלים חדשים להבנת המחלה ולשיפור אפשרויות הטיפול הקיימות.”
“אחד ההיבטים המרכזיים של המחקר הוא השימוש בטכנולוגיות מתקדמות לזיהוי ואפיון חלבונים המעורבים בתהליך הדלקתי. באמצעות סקר פרוטאומי רחב היקף, אנו שואפים להבין את מנגנוני הפעלת היתר החיסונית בסוגי סרטן שונים, ולפתח כלים חדשים לזיהוי מסלולים אימונולוגיים שניתן לעכב.”
“בנוסף, אנו חוקרים את התהליכים האימונולוגיים המתרחשים בסביבת הגידול, במטרה להבין את הקשר בין הסרטן להפעלת יתר של מערכת החיסון. הבנה זו עשויה לסייע בפיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשות הממוקדות במניעת הסערה הדלקתית המסכנת חיים.”
“באמצעות זיהוי מוקדם והתערבות טיפולית ממוקדת, אנו מקווים לשפר את סיכויי ההחלמה של החולים ולמנוע את הסיבוכים המסוכנים של הסינדרום” מסכמת ד”ר צורף-לורנץ.
שיתופי פעולה ומבט לעתיד
המחקר מתבצע בשיתוף פעולה עם חוקרים ומרכזים רפואיים מובילים בארץ ובעולם, במטרה להעמיק את הידע ולפתח גישות חדשות לטיפול בהפעלת יתר של מערכת החיסון בסרטן. אנו כבר השנה, מתחילים במחקרים קליניים המבוססים על הממצאים הקודמים שלנו, במטרה לווסת את פעילות מערכת החיסון. אנו מאמינים ששיפור ההבנה של התהליכים הדלקתיים בסביבת הגידול ובדם החולה, יתרמו משמעותית לשיפור האבחון והטיפול בחולים, ויסייעו במניעת סיבוכים קשים.
ד”ר עדי צורף-לורנץ קיבלה לאחרונה מענק מהקרן הלאומית למדע במסגרת מסלול ההזנק של תוכנית “מבריא”, יוזמה פורצת דרך בישראל, שמטרתה לקדם מחקר בתחום בריאות האדם. במסגרת תוכנית “מבריא” ימומנו שיתופי פעולה נרחבים וחדשניים בין חוקרים באוניברסיטאות ובבתי חולים. התוכנית נועדה גם להכשיר רופאים מצטיינים לפעילות מחקרית ולקדם פעילות של רופאים-חוקרים מובילים בבתי החולים בישראל.
מסלול ההזנק (start-up) של תכנית מבריא מכוון לסייע בהקמת מעבדת מחקר בבית חולים ולתמוך במחקר שיתבצע בה לאחר הקמתה, בהובלת רופא-חוקר אשר מסוגל ומעוניין לפתח קריירה משולבת של רופא-חוקר עצמאי (Physician-Scientist). מסלול זה מאפשר תמיכה באמצעות מענק מחקר, וכן מענק להשתתפות ברכישת ציוד מדעי ייעודי שימוקם במעבדת המחקר הנ״ל וישמש את הרופא-חוקר החדש.
מטרות מסלול ההזנק: חיזוק והרחבה של פעילות מחקרית איכותית וברת קיימא בבתי החולים בישראל בהובלת רופאים-חוקרים, תוך מיסוד וחיזוק מעמד הרופא-החוקר בבתי החולים בישראל כמסלול העסקה וקידום מקובל ומוערך, במגמה להגדיל את מספר הרופאים-החוקרים בארץ ולתמוך ביכולתם לבנות קריירה המשלבת בין עבודה קלינית למחקר מעמיק בתחומי הביו-רפואה.