מעגל ההשפעה של הטסטוסטרון
התגלה מנגנון הקשר בין דיכאון וחרדה לבין הורמון המין הזכרי, טסטוסטרון
אוניברסיטת בן-גוריון
החיים עצמם:
פרופ’ שירה כנפו, נשואה ואם לשניים, גרה בבאר שבע. למדה רפואה, בשילוב עם מחקר מדעי, באוניברסיטת בן גוריון, והתמחתה בפסיכו-ביולוגיה, ותהליכי למידה וזיכרון. לאחר התלבטות ארוכה בין עיסוק ברפואה או במחקר מדעי – בחרה במחקר. “כיום המעגל הזה נסגר”, היא אומרת, “כאשר אני מדריכה רופאים-חוקרים”. בשעות הפנאי המעטות שלה היא אוהבת לטייל, ומתעניינת בהיסטוריה. “אני צורכת ידע היסטורי בפורמטים שונים: סרטים, סדרות, ספרים – ושיחות עם חוקרים באוניברסיטה”.
חרדה היא תגובת לחץ טיפוסית, שמשפיעה במידה רבה על אורח חייהם של הסובלים ממנה. הדרך למציאת טיפול יעיל בתופעה עוד ארוכה, אבל מחקר שבוצע באחרונה, במעבדתה של פרופ’ שירה כנפו באוניברסיטת בן-גוריון בנגב, ושבמסגרתו התגלה המנגנון הביולוגי שמפעיל את התהליך שמוביל לחרדה, עשוי לסמן צעד חשוב בהתקדמות בתחום זה.
מה השאלה?
מהו התהליך הביולוגי שמפעיל את תחושות החרדה?
עדויות קליניות מרמזות על הפוטנציאל של טסטוסטרון (הורמון המין הזכרי) בהקלה על חרדה ודיכאון, במיוחד אצל גברים עם טסטוסטרון נמוך עקב היפוגונדיזם (תסמונת המתארת ירידה מוגברת בתפקוד בלוטות המין). מדובר בתהליך טבעי, שמתחולל בגברים מעל גיל 40, ואשר מתבטא בירידה של כאחוז אחד ברמות הטסטוסטרון בגוף, מדי שנה. עם זאת, יריד משמעותית יותר ומהירה יותר ברמות הטסטוסטרון, מלווה בתופעות שונות כגון עייפות, השמנה, הפחתה במאסת השריר, וכן דיכאון וחרדה. אבל מה הקשר בין רמות הטסטוסטרון לחרדה? זה נושא המחקר האחרון של פרופ’ כנפו, אשר זכה במענק מחקר מהקרן הלאומית למדע.
המחקר החל בתצפית: חולדות שהראו רמת חרדה גבוהה מאוד הפגינו רמות נמוכות ביותר של קולטן ספציפי בשם קולטן טכיקינין 3 (TACR3) באזור המוח שקשור הדוקות גם לתהליכי למידה וזיכרון. קולטן זה הוא חלק מקבוצה המכונה קולטני טכיקינין, והוא מגיב לחומר הנקרא נוירוקינין .הקשר בין מחסור ב-TACR3 , הורמוני מין, חרדה וגמישות של מערכת העצבים, עורר את סקרנות החוקרים.
החולדות סווגו על סמך התנהגותן במבחן נפוץ למדידת רמות חרדה במכרסמים Elevated plus maze. לאחר מכן בודדו החוקרים את האזור במוח הקשור ללמידה ולחרדה (היפוקמפוס) של החולדות, והשתמשו בניתוח של ביטוי גנים, כדי לזהות את הגנים שהתבטאו אחרת בחולדות עם חרדה נמוכה מאוד בהשוואה לגנים שהתבטאו בחולדות עם חרדה חמורה. גן אחד שבלט בבדיקה זו היה הגן לקולטן ה- .TACR3 כאשר חלבונים מתאימים נקשרים לקולטן הזה, הוא מעודד תהליך שמוביל לייצור טסטוסטרון. מוטציה בגן שמקודד את הקולטן עשויה לפגוע בתפקודו – וכתוצאה מכך להפחתה משמעותית בייצור הטסטוסטרון בגוף (תופעה הקרויה “היפוגונדיזם מולד”).
“גברים צעירים עם טסטוסטרון נמוך”, אומרת פרופ’ כנפו, “מראים חוסר התפתחות מינית בולט המלווה לעתים קרובות בדיכאון ובחרדה, מה שגרם לנו לבדוק את התפקיד של TACR3 בעת חרדה”. במהלך המחקר, גילו המדענים, בין היתר, שההשפעה במקרה זה היא הדדית. כלומר, שהטסטוסטרון עצמו עשוי, במצבים מסוימים, להשפיע על הביטוי של TACR3 בהיפוקמפוס, במה שאפשר לתאר כמעין תהליך מעגלי. למשחק הגומלין הדינמי הזה ביןTACR3 להורמוני מין יש השלכות עמוקות על התנהגויות דמויות חרדה באורגניזמים חיים.
המחקר הצליח לאפיין לראשונה היכן נמצא TACR3 במוח החולדות, כיצד הביטוי שלו משתנה במהלך ההתפתחות המינית, וכיצד הורמוני המין משפיעים על נוכחותו בהיפוקמפוס. המחקר בדק גם את ההשפעות של תרופות שמווסתות את TACR3 על תהליכי הגמישות של מערכת העצבים.
בהמשך, שיבטו המדענים את הגן TACR3, כדי לבטא או לחסום את פעילותו בתאי עצב. הפעם נתקלו החוקרים בתופעה מרתקת נוספת: לחולדות עם רמות חרדה מוגברות (שחסרותTACR3 ), היה חסר מרכיב מכריע בחיזוק ארוך הטווח של הקשרים של בתאי בלוטות גזע המוח. עוד גילו החוקרים ששינויים בתפקוד ה- TACR3 באמצעות תרופות או כלים מולקולריים, השפיעו עמוקות על גמישות מערכת העצבים. תגלית זו מוסיפה רובד חדש של הבנה לקשר המורכב בין ,TACR3 חרדה וקישוריות עצבית.
בשלב זה רתמו החוקרים את כוחם של שני כלים חדשניים שנוצרו במעבדה לקוגניציה מולקולרית באוניברסיטת בן-גוריון בנגב, בתמיכת הקרן הלאומית למדע. לכלי הראשון, המכונה FORTIS יש יכולת זיהוי ברמה גבוהה של שינויים בקולטני AMPA על פני השטח בתוך נוירונים חיים. באמצעות שימוש בכלי זה, הצליחו החוקרים להוכיח שחומר המעכב את ביטויו של הקולטן TACR3 מניב עלייה חדה בקולטני AMPA על פני השטח. תופעה זו מסבירה את השיבוש המקביל של תהליך חיזוק סינפטי לטווח ארוך (תופעה הקרויה LTP). הכלי החלוצי השני כלל יישום חדשני בשם קרוס-קורלציה כמדד להערכת קישוריות בין נוירונים במערך מרובה אלקטרודות. כלי זה מילא תפקיד מרכזי בחשיפת ההשפעה המשמעותית של מניפולציות של TACR3 על קישוריות עצבית.
“באמצעות הכלים החדשניים שנוצרו במעבדה הצלחנו לגלות שליקויים הנובעים מ- TACR3 לא פעיל, ניתנים לתיקון ביעילות באמצעות מתן טסטוסטרון”, אומרת פרופ’ כנפו. “מה שהופך את התגלית הזו למרגשת עוד יותר הוא הפוטנציאל שיש לטיפול בטסטוסטרון לצורך ניטרול של השינויים הללו. התגלית גם מציעה תקווה עתידית לגישות חדשניות להתמודדות עם אתגרים הקשורים לחרדה הקשורה במחסור בטסטוסטרון.”
מחקר זה מציע פתרונות מעבר להפרעת חרדה בלבד. ממצאיו טומנים בחובם הבטחה לאנשים המתמודדים עם הפרעות בהתפתחות המינית או בתפקוד המיני, הסובלים גם מדיכאון וחרדה מוגברת, תוך שימת דגש על הפוטנציאל של טיפולי טסטוסטרון לשיפור איכות חייהם. הממצאים שעלו מספקים תובנות חשובות לגבי מורכבות הפרעת החרדה ומציעים תקווה לגישות טיפוליות עתידיות.
פרופ’ כנפו מוסיפה, שמחקר זה, שהתמקד בהורמון המין הזכרי, וכלל בעיקר חולדות ממין זכר, וגברים, עשוי להתוות דרך למחקרים נוספים שיתמקדו בקשרים האפשריים בין חרדה ודיכאון לבין הורמוני המין הנקביים, דוגמת פרוגסטרון ואסטרוגן, וכן ישקללו את השפעות המחזור החודשי.