מעמיקים אל שורשי המחלות

פרופ’ ערן משורר מהמחלקה לגנטיקה וממרכז אדמונד ולילי ספרא למדעי המוח (ELSC) ופרופ’ נסים בנבניסטי מהמחלקה לגנטיקה באוניברסיטה העברית, פרופ’ שולמית לבנברג מהפקולטה להנדסה ביו-רפואית בטכניון ופרופ’ אוהד בירק מהפקולטה למדעי הבריאות באוניברסיטת בן גוריון ומהמכון לגנטיקה של האדם במרכז הרפואי סורוקה מפתחים מודלים של מחלות גנטיות ומוחיות, המבוססים על תאי גזע פלוריפוטנטיים, כדי להבין את מנגנוניהן ולגלות דרכים לריפוין. “לרוב קשה להבין מה מתרחש במוחם של החולים במחלות הללו וגם אם בוחנים זאת בעכברים קשה להשליך מכך על בני אדם. לכן אנחנו בונים מודלים של תאים אנושיים שבהם אנו ממדלים את המחלות בצלחת. כך אנחנו יכולים ללמוד רבות על הפתולוגיה שלהן (בין השאר על ביטוי הגנים והחלבונים שבהן) ולבחון חומרים שמפחיתים או מרפאים אותן”, מסביר פרופ’ משורר.

במחקרם האחרון, שזכה במענק מהקרן הלאומת למדע, בנו החוקרים מודלים תאיים של מחלות גנטיות כגון תסמונת איקס שביר והנטינגטון. תסמונת איקס שביר היא הסיבה התורשתית השכיחה ביותר ללקות שכלית התפתחותית ולאוטיזם. היא נגרמת ממוטציה בגןFMR1 (Fragile X Mental (Retardation בכרומוזום  Xשגורמת להשתקתו. באופן תקין גן זה מקודד ל- FMRP– חלבון חיוני להתפתחות המוח. הנטינגטון היא מחלה נוירולוגית שמאופיינת בהפרעות מוטוריות (תנועות בלתי רצוניות טורדניות שעלולות להוביל לחוסר יציבות, נפילות וחבלות), קוגניטיביות (כגון ירידה בזיכרון ובריכוז) ופסיכיאטריות (כגון דיכאון קשה ופסיכוזה). היא נגרמת ממוטציה בגן שאחראי על קידוד (ייצור) חלבון בשם הנטינגטין – בעל תפקיד חשוב בפעילות תאי המוח והכרחי לחילוף החומרים שבהם, להתפתחותם ולתקשורת ביניהם.

לצורך בניית המודלים של המחלות הפיקו החוקרים תאי גזע פלוריפוטנטיים מדגימות עור שנלקחו מהחולים, תכנתו אותם מחדש (תהליך השריה מלאכותית שבו מבטאים תוכנית גנטית מסוימת) וכך יכלו להפוך אותם לכל סוג תא שרצו. במקרה הזה החליטו ליצור מהם תאי עצב (נוירונים) ומוחונים (גרסאות ממוזערות של המוח שמכילות סוגי נוירונים רבים). כך יצרו מודלים של המחלות. במקביל בודדו נוירונים מדגימות העור של החולים ותיקנו את המוטציה שבהם באמצעות טכנולוגיית העריכה הגנטית קריספר. כך יצרו שתי מערכות בעלות רקע גנטי דומה – של נוירונים חולים (עם מוטציה) ובריאים (ללא מוטציה) – ויכלו להשוות ביניהן.

בדרך זו יצרו בין השאר מודל אותנטי לתסמונת האיקס השביר, שבו המוטציה גורמת להכפלות של נוקלאוטידים שמרכיבים את הדנ”א, ולכן הגן FMR1 עובר מתילציה (היקשרות של קבוצת מתיל למולקולת הדנ”א) וביטויו מושתק. הם סימנו את הגן בשיטות פלואורסצנציה וראו כי בנוירונים החולים לא זהר כיוון שלא התבטא ובנוירונים הבריאים זהר בירוק.