מדעי החיים והרפואה מדעים מדוייקים וטכנולוגיה מדעי החברה מדעי הרוח

עושים תיקון בגידול הסרטני

יצירת שברים דו-גדיליים בדי-אן-אי של תאים סרטניים מסוימים עשויה לסייע בעיכוב הגידול

מדי יום נגרמים מאות אלפי פגמים בדי-אן-אי, החומר הגנטי שלנו, כתוצאה מפעילות חילוף החומרים בתא, ובשל גורמים חיצוניים כגון קרינה, רדיקלים חופשיים וחשיפה לחומרים שונים. לכן, קיימות בתאים מערכות חלבונים שסורקות את הדי-אן-אי, מפקחות עליו ומתקנות אותו באופן רציף. עם זאת, פגמים יכולים להתרחש גם בחלבונים שאחראים לתיקון נזקי הדי-אן-אי. כך למשל יכול להיפגע תפקודם של החלבונים שמבקרים את אופן שכפול החומר הגנטי במהלך התחלקות התא, מה שעלול להוביל להתחלקות לא מבוקרת של התא וכך להתפתחות גידול סרטני.

מה השאלה?
כיצד החלבון 6RBM מעורב בתיקון נשקים בדי אן איי?

אחד הפגמים העיקריים והמסוכנים ביותר בדי-אן-אי הוא שברים דו-גדיליים. גדילים הם שרשראות של חומצות גרעין, וכל מולקולת די-אן-אי היא סליל כפול של שני גדילים. אם גדיל אחד נשבר, נפגעת יציבותו של הגדיל השני וגם הוא עלול להישבר. במצב כזה, אם החלבונים שאחראים לתיקון נזקי די-אן-אי נפגעים ולא מתפקדים, עלולות להתפתח מוטציות (שינויים גנטיים) שיובילו למחלות כגון סרטן. לדוגמה, תפקידם העיקרי של החלבונים שמיוצרים מהגנים BRCA1 ו-BRCA2 הוא לתקן שברים דו-גדיליים ולהחזיר את החומר הגנטי לקדמותו. כאשר הגנים האלה נפגעים ממוטציה תורשתית ולא מתפקדים, השברים בחומר הגנטי אינם  מתוקנים, דבר שגורם להתפתחות סרטן שד, שחלות, ועוד.

אחד הפגמים המסוכנים שעלולים להתחולל בלומר הגנטי הוא שבר דו-גדילי. אם גדיל אחד של הדי-אן-אי נשבר, נפגעת יציבותו של הגדיל השני וגם הוא עלול להישבר. במצב כזה, אם החלבונים שאחראים לתיקון נזקים גנטיים נפגעים ולא מתפקדים, עלולות להתפתח מוטציות שיובילו למחלות כגון סרטן

פרופ’ נביה איוב מהפקולטה לביולוגיה בטכניון וצוותו חוקרים את הקשר שבין תיקון נזקי הדי-אן-אי, ובעיקר של השברים הדו-גדיליים, לבין סרטן. במחקרם האחרון, שזכה במענק מחקר מהקרן הלאומית למדע, סרקו החוקרים חלבונים שעשויים להיות מעורבים בתיקון נזקים גנטיים, וגילו כי החלבון 6RBM מעורב גם הוא בתיקון שברים דו-גדיליים. עד כה הייתה ידועה מעורבותו של החלבון הזה בשחבור אר-אן-אי. מסלול שבו מולקולות קדם אר-אן-אי שליח – שלהן תפקיד חשוב בהעברת המידע מהדי-אן-אי ו”תרגומו” לחלבונים – עוברות תהליכי עיבוד שבהם הן נחתכות. כך קטעים מסוימים מוצאים מהן והקטעים הנשארים מחוברים זה לזה ונוצרות מולקולות אר-אן-אי שליח, שצופנות את המידע הדרוש לבניית החלבונים.

גידולי שד אשר טופלו בתרופה ציספלטין (שורה שנייה ורביעית) לעומת גידולים שלא טופלו כך (שורה עליונה ושלישית)

החוקרים גרמו למוטציה בגן RBM6 שממנו מיוצר החלבון 6RBM בתאים אנושיים, נורמליים וסרטניים (גידול שד), באמצעות מערכת עריכת גנים (טכנולוגיית קריספר) וראו שהשברים הדו-גדיליים לא תוקנו כראוי. בהמשך, בדקו כיצד החלבון משפיע על התיקון ומהו מנגנון פעולתו. באמצעות שיטות מולקולריות מגוונות, הם גילו שהוא מבקר שחבור אר-אן-אי של גנים שאחראים לתיקון שברים דו-גדיליים, כגון הגן Fe65. למעשה, נמצא שלתאים עם מוטציה בגןRBM6  יש רמה נמוכה מאוד של חלבון Fe65, דבר שפוגע בתיקון השברים הדו-גדיליים בדי-אן-אי.

צוות המחקר

בנוסף, ערכו החוקרים ריצוף אר-אן-אי בתאי סרטן השד וגילו שברבים מהם קיימת מוטציה בגן 6RBM, שכאמור פוגעת בייצור החלבון שלו ובתפקודו ולכן נפגעת תרומתו לתיקון השברים הדו-גדיליים. כלומר, ייתכן שיש קשר בין אי תפקוד של 6RBM להתפתחות סרטן השד.

בהמשך הזריקו החוקרים לעכברים תאים סרטניים עם המוטציה בגן 6RBM ותאים סרטניים ללא המוטציה – ואצל כולם התפתח גידול. בהמשך לכך הזריקו להם ציספלטין – תרופה כימית שמטרתה ליצור שברים דו-גדיליים בדנ”א של התאים הסרטניים – וראו כי התאים עם המוטציה היו הרבה יותר רגישים אליה ועברו מוות תאי מתוכנת (אפופטוזיס). כלומר, המוטציה בגן 6RBM פגעה ביכולתם של התאים הסרטניים לתקן את השברים שנוצרו בהם כתוצאה מהתרופה, והם הושמדו. “ממצאים אלה מעידים כי הטיפול בציספלטין יכול להיות יעיל לסוגי סרטן שכוללים מוטציה בגן 6RBM ואנו מקווים שהשימוש בו יורחב עקב כך”, מסכם פרופ’ איוב.